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F. 血管生成的分子機制及研究進展情況
1.出芽式血管生成
出芽式血管生成（sprouting angingenesis,SA）是指腫瘤血管起源於已存在的內皮細胞，通過出芽的方式形成新的腫瘤性毛細血管。SA是最早被認識的腫瘤血管形成方式，其主要步驟包括血管內皮細胞的增殖、遷移及管狀血管結構的形成。SA受到多種因子調節，其中血管內皮生長因子／血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growthfactor/vascular endothelial growth factor receptor,VEGF/VEGFR）通路是引導宿主血管進入腫瘤的重要信號途徑，而周細胞也可能參與了該過程［1］。血管內皮生長因子（vascular endothelial growthfac-tor，VEGF）－ A通過誘導已有的毛細血管舒張和血管通透性增加，使血漿蛋白外滲並形成臨時基質，有利於後期內皮細胞遷移和管腔的形成；VEGF-A還能誘導內皮細胞增殖、金屬蛋白酶和血纖維蛋白溶酶原激活劑增加，降解阻礙內皮細胞遷移的細胞外基質［2］。內皮細胞產生、釋放的促血管生成素（angiopoietin,Ang）－ 2則通過作用於內皮細胞表面的Tie－ 2受體，來拮抗Ang－ 1活性和抑制周細胞與內皮細胞之間的相互作用，致使新生毛細血管網的成熟延遲。參與調節SA的不同細胞因子之間可以相互影響，例如鹼性成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor,FGF）可以直接結合和活化存在於內皮細胞表面的鹼性成纖維細胞生長因子受體－ 1，並誘導蛋白酶形成以及內皮細胞的遷移和增殖［3］。這種作用是否由內皮細胞中FGF－ 2誘導的自分泌性VEGF－ A所介導，目前仍存在爭論。
2套疊式血管生成
套疊式血管生成（intussusceptive angiogenesis,IA）是通過間質柱狀結構插入已有血管的內腔，導致原有血管腔的分割和新生血管的形成。此血管形成方式最初在肺發育中發現，目前證明幾乎存在於所有的器官，也存在於組織修復和腫瘤血管形成中［1］。在此過程中，首先是兩側相對的內皮細胞膜發生接觸，並在他們接觸的邊緣處形成內皮間連接；繼而接觸面的細胞膜變薄，再由細胞質產生的壓力將他們打開並分割成兩個血管；最後由成纖維細胞和周細胞組成的間充質細胞會形成柱狀或桿狀的組織結構，填充兩個新生血管之間的缺口。IA形成血管的速度比SA更快，而且無需內皮細胞的增殖，只需體積變大和變薄，因此大多數腫瘤通過這種方式快速形成血管［4］。
IA發生的分子機制不甚清楚，但是切應力和血流速度增加可能在該過程中發揮重要作用。切應力可以被內皮細胞感知，並在細胞內進行信號轉換，引起轉化生長因子－ β1、內皮型一氧化氮合酶和粘附分子的表達增加［5］。大多數參與內皮－內皮或者內皮－ 周細胞相互作用的細胞因子都與IA有關：在雞胚尿囊膜中，血小板源生長因子－ B可增強IA，應用抗血小板源生長因子受體抗體則可以抑制IA和周細胞募集；在過度表達VEGF－ A和Ang－ 1的轉基因鼠中，毛細血管叢里也可觀察到IA的特徵性小孔。紅細胞生成素也能誘導內皮細胞的增殖和遷移，在雞胚尿囊膜中主要通過IA的方式形成血管［6］。
3成血管細胞募集
胚胎發育期間，血液血管幹細胞（hemangio-blast）是造血細胞和內皮細胞共同的前體。VEGF－R－ 2 ＋血液血管幹細胞在獲得CD34、CD133和VE－cadherin後，就會產生成血管細胞，後者能夠分化為內皮細胞。在成人機體內，成血管細胞起源於骨髓中VEGFR－ 1 ＋／VEGFR－ 2 ＋／AC133 ＋／Oct－ 4 ＋／端粒酶＋的多潛能成體祖細胞（multipotent alt progen-itor cells,MAPC）［7］。受到VEGF－ A刺激時，MAPC在體外分化成內皮細胞。MAPC還能夠產生間充質幹細胞，以便將來根據需要分化成壁細胞、脂肪細胞、肌原細胞和骨軟骨細胞等。
成血管細胞募集是腫瘤組織分泌的促血管生成因子動員骨髓中的循環內皮前體細胞（circulat-ing endothelial precursors,CEP），並且引導他們到達腫瘤局部直接參與腫瘤血管的形成。CEP的動員與募集主要通過VEGF－ A和Ang－ 1動力學刺激信號系統完成，二者的不同之處是Ang－ 1的刺激較弱、作用持久。CEP募集有賴於基質金屬蛋白酶（matrix metalloprotease，MMP）－ 9活化後釋放的可溶性 Kit配體（soluble Kit ligand，sKitL）， sKitL能夠促進CEP增殖並將其動員到外周循環系統［8］。在腫瘤血管形成過程中，CEP動員的重要性已經在Id基因突變鼠中得到證實［9］。在Id1＋／－ Id3－ ／－鼠發育過程中，VEGF－ A誘導的CEP增殖與動員受到損害，進而表現為血管缺損和腫瘤的生長抑制。研究發現，淋巴瘤經皮下移植後CEP募集可以達到90％，而成神經細胞瘤僅為5％，表明CEP募集程度如何與腫瘤類型有關［10］。
4 血管選定
發生在大腦和肺等富含血管組織的腫瘤，可以通過血管選定（vessel cooption， VC）的方式形成血管 ［11］。腦腫瘤早期的血管極為豐富，且與正常大腦血管表型相似。血管被腫瘤細胞圍繞且見不到SA，這就可以解釋為什麼MRI很難檢測到早期神經膠質瘤［12］。被包圍的內皮細胞合成Ang－ 2及其受體Tie－ 2，二者結合後引起壁細胞與內皮細胞結合鬆散、Ang－ 1活性降低和內皮細胞凋亡增加。Ang－ 2活性增加會導致腫瘤血管數目大大下降和血管直徑增大，血管缺乏會導致腫瘤缺氧，缺氧進一步上調腫瘤細胞中的VEGF－ A表達。血管生成主要集中在腫瘤的外圍 ［13］，而腫瘤中心只見細胞圍繞少數倖存的血管形成偽柵欄袖口。
VC與腫瘤的發生部位有關。大鼠乳腺癌細胞只有在注入腦組織時，才通過VC形成血管。Lewis肺癌和黑色素瘤細胞分別轉移至肺或腦，因此部分腫瘤血管的形成通過VC方式完成 ［14］。某些黑色素瘤雖然存在VC，但沒有血管長入的證據。腫瘤細胞靠血管獲得氧氣和營養，並由增殖性腫瘤細胞形成偽柵欄袖口結構。構成偽柵欄樣袖口結構的腫瘤細胞很難通過經典的抗血管生成分子殺滅［15］，只有作用很強的抗血管生成分子才能殺死腫瘤細胞袖口［16］。
5.鑲嵌體血管
腫瘤細胞能夠嵌入腫瘤的血管壁，以便活化的自然殺傷細胞穿透並進入腫瘤組織內部。最近，Chang等［17］詳細地描述了這種現象，並稱之為鑲嵌體血管（mosaic blood vessels，MBV）。研究發現，約15％的結腸癌腫瘤血管是由腫瘤細胞以嵌合的模式參與構建而成，這種類型的血管大致佔全部腫瘤血管表面積的4％。熒光血凝集素灌注實驗表明，鑲嵌體血管是具有功能性的脈管系統。鑲嵌體血管中的腫瘤細胞能夠滲入血管腔，並在毛細血管壁中作短暫停留。FGF－ 2或MMP－ 2等促血管生長因子可以促進血管基底膜降解以及腫瘤細胞的內滲，從而增加鑲嵌體血管的數目［17－ 18］。
6 血管生成擬態
血管生成擬態（vasculogenic mimicry，VM）的概念是由Maniotis等 ［19］在1999年提出。侵襲性葡萄膜黑色素瘤僅在腫瘤的邊界存在血管生成，而腫瘤內缺乏襯有內皮細胞的血管，奇怪的是腫瘤並沒有出現壞死。PAS染色可見相互連接成環狀的網路通道，這些PAS陽性管道與周邊的正常血管聯系緊密，且部分管道呈vWF、CD34和VEGFR－ 2 等內皮細胞標記物染色陽性。在透射電鏡下，可見血管通道由內襯的薄層基板構成血管壁，但沒有內皮細胞。基板上可見侵襲性強和失去分化能力的腫瘤細胞，管腔裡面可觀察到紅細胞。VM並不局限於黑色素瘤，炎性乳腺癌、肺癌、前列腺癌和卵巢癌等也可以通過VM方式形成腫瘤血管［1］。只有侵襲性強的腫瘤細胞才能表達內皮細胞受體或促血管生成因子，而且內皮細胞標記物的特異性表達是否陽性要視腫瘤類型而定。有研究表明，高侵襲性的葡萄膜或皮膚黑色素瘤細胞能夠在Matrigel或膠原基質上形成環狀或網格狀的血管樣管道。微陣列分析表明，這些細胞表達許多與胚胎細胞有關的基因，其中一些是內皮細胞的標記物，其他則是細胞外基質蛋白［20］。P13K通過不明機制激活膜型基質金屬蛋白酶－ 1，在VM的發生中起重要作用。膜型基質金屬蛋白酶－ 1能夠激活MMP－ 2的蛋白水解作用，後者將LN－ 5γ2鏈水解後形成的片段有助於VM發生過程中腫瘤細胞的遷移 ［21－ 22］。P13K的活化與酪氨酸激酶受體的活性有關，酪氨酸激酶受體的反義分子則可以完全阻斷拮抗VM的發生［23］。
7結束語
腫瘤血管的形成方式多樣、分子機制復雜，是涉及多因子參與的多步驟過程 ［1］。上述關於腫瘤血管形成方式的認識，一方面解釋了為什麼目前的血管生成抑制劑並不能完全阻斷腫瘤血管生成，另一方面也顯示要完全了解腫瘤血管形成的機制還有很長的路要走。根據腫瘤血管形成的不同方式，設計出針對不同靶點的葯物是今後抗腫瘤血管生成研究的方向。
血管生成（Angiogenesis）:是指源於已存在的毛細血管和毛細血管後微靜脈的新的毛細血管性血管的生長。
血管發生（Vasculogenesis）: 內皮細胞前體的激活，血管發生是在胚胎時期生成的初級血管，在出生至成年後發育完全。
血管生成在正常的血管發育和病理狀態如肥胖，哮喘，糖尿病，肝硬化，多發性硬化症，子宮內膜異位症，艾滋病，細菌性感染和自身免疫性疾病等中發揮重要作用。血管生成可以分為正常的生理性血管生成和病理性血管生成
1）生理性血管的生成 正常的生理性血管的生成開始於胚胎時期，並且在出生後一直到成年形成正常的血管。正常的血管有規律的分布，並且按等級依次形成動脈、小動脈，毛細血管，後毛細血管小靜脈，以及小靜脈和大靜脈。正常的脈管形成和腫瘤脈管形成相比，是非常有規律的，無支鏈的，並且幾乎全部是平行的管道。
2）病理性的血管生成 病理性的血管生成分布雜亂無章，主要發生在腫瘤、心肌梗塞、以及傷口癒合和慢性炎症。 病理性的血管生成分布沒有規律，不規則的分支，形成動靜脈短路也不能形成清晰的分等級的模式。同時，他們的結構和功能發生變異，血漿和血漿蛋白高滲透性。
在新生嬰兒身上的血管瘤大概能覆蓋嬰兒身體表面的百分之八十。這些通常是良性損害，會在兩到三年內自發的退化。 可能通過血管生成負調節因子來治療
腫瘤血管生成是一個極其復雜的過程，一般包括血管內皮基質降解、內皮細胞遷移、內皮細胞增殖、內皮細胞管道化分支形成血管環和形成新的基底膜等步驟。 腫瘤血管生成一方面是由於腫瘤細胞釋放血管新生因子（bFGF, VEGF, PDGF, MMPs）激活血管內皮細胞，促進內皮細胞的增殖和遷移，另外一方面也是因為內皮細胞旁分泌某些血管生長因子刺激腫瘤細胞的生長。 腫瘤細胞和內皮細胞的相互作用自始至終貫穿於腫瘤血管生成的全過程。新生血管為不斷浸潤生長的原發腫瘤提供營養，反過來，腫瘤細胞在生長過程中又分泌多種物質以加速腫瘤新生毛細血管的形成。
內皮細胞遷移分析
一融合的內皮細胞單分子層用一枚刀片在培養皿的表層向某一方向刮取細胞從而使該分子層損傷。內皮細胞的遷移在16小時之後從切口處（紅色箭頭指示）開始觀測。A為無血清的DMEM培養基 B為無血清的DMEM培養基加上蘇拉明（FGF-2的抑制劑）
VEGF和鹼性FGF都可以促進血管內皮細胞合成蛋白水解酶、基質金屬蛋白酶等能降解周圍基質的酶。 VEGF和鹼性FGF也可以促進血管內皮細胞的遷移和分裂增殖。
腫瘤血管生成促進腫瘤的浸潤和轉移
轉移的步驟
官內部的限制性原發癌局部浸潤; 無陽性淋巴結局部淋巴結的介入轉移到遠處的器官
抗血管生成的相關療法
.1 血管生成的抑製作用 抗血管生成療法的目的是為了防止新血管形成，從而抑制腫瘤的進一步生長。 血管生成抑制因子 毒性小、不易產生耐葯性；但僅靶向內皮細胞，是其不足之處。 這類療法無法是腫瘤完成消失。
2 葯物類型與治療策略 迄今，超過300個血管生成抑制因子和20個血管生長因子被發現，其中至少有32個抑制因子存在於人體內。
表1存在於人體內的32種已被發現的血管生長抑制因子
血管他丁（纖溶酶原片段） 金屬蛋白酶抑制因子（TIMP）
抗血管生成的抗纖維蛋白酶Ⅲ(aaATⅢ) 色素上皮衍生因子（PEDF）
血管抑素 胎盤核糖核酸酶抑制劑
軟骨源性抑制因子（CDI） 纖維酶原激活劑抑制因子
CD59補體片段 血小板因子-4（PF4）
內皮他丁（膠原XVⅢ片段） 催乳素16KD片段
纖維結合蛋白片段 多育麴菌素相關蛋白
Gro-beta 維甲酸類衍生物（Retinoid）
肝素酶 Tetrahydroco
肝素多聚幾糖片段 Rtisol-S
人體絨毛膜促性腺激素（hCG） 血小板反應素Ⅰ
干擾素α/β/γ 轉化生子因子β
干擾素誘導生蛋白（IP-10） Tumistatin
白細胞介素-12（IL-12） 血管抑制素（vasculostatin）
纖溶酶原片段（Kringle 5） 鈣網組織蛋白片段（vasostatin）
2-甲氧雌二醇（2-d） Angioarrestin
根據血管生成抑制因子的作用機制和靶標，可進行以下分類： 第一組：以基質降解酶為靶標的葯物 第二組：以血管生成因子為靶標的葯物 第三組：以腫瘤血管為靶標的葯物 第四組：多類型葯物 第五組：傳統細胞毒葯物 第一組：以基質降解酶為靶標的葯物 基質降解酶MMP(Matrix Metallo Proteinases)可通過多種途徑被抑制 所有這些以MMP活性為靶標的葯物都有一個金屬結合基團，這個基團可以與MMP的鋅原子結合，從而發揮作用。 第二組：以血管生成因子為靶標的葯物 僅僅抑制一種血管生成因子可能不足以防止心血管的生成。 但是，有一種小分子化合物SU6668是一種酪氨酸激酶的抑制因子，它可以有效的抑制一系列不同種類的受體，但臨床Ⅰ期試驗表明，該葯物毒性過強，患者難以耐受.
第三組：以腫瘤血管為靶標的葯物 針對內皮細胞。抑制內皮細胞的遷移和增殖，直接誘導內皮細胞凋亡。此類葯物大多為內源性的，其中血管抑素（血管他丁）和內皮抑素（內皮他丁）在目前看來最具有發展潛力。 目前內皮抑素抗血管生成治療已經取得驚人的效果。
內皮抑素（Endostatin） 內皮抑素又名恩度，是目前作用最強、實驗效果最好的腫瘤血管生成抑制劑，近年來倍受關注。目前在美國已進行了Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗，並有可能成為新一代抗腫瘤葯物。 分子量20KDa 晶體結構發現：內皮抑素結構表面有一由11個精氨酸殘基組成的鹼性區域，為肝素的結合位點。因此，內皮抑素對肝素具有高親和力，也可能是通過該區域與血管生成因子競爭結合肝素，抑制血管生成的作用。
內皮抑素的生物學功能： （1）對VEC的抑製作用 特異性抑制VEC在bFGF誘導下的增殖。 抑制VEC的遷移。 誘導VEC凋亡。 對非內皮細胞，如平滑肌細胞、3T3成纖維細胞、Lewis肺癌細胞等都不具有抑製作用。 （2）抑制腫瘤血管生成 （3）抑制腫瘤生長和轉移
可能做的作用機制主要有以下幾個方面。 1.通過下調β-連環素（ β- catenin）的轉錄活性，抑制周期蛋白D1的表達，引起內皮細胞G1期阻滯； 2.與基質金屬蛋白酶MMP2前體蛋白（pro-MMP2）結合形成穩定復合體，阻止pro-MMP2的激活，並抑制MMP2和MMP1的催化活性，從而抑制內皮細胞遷移。 3.與原肌球蛋白結合，破壞微絲結構的完整性，使細胞運動功能喪失，誘導凋亡。 4.通過抑制c-myc的表達從而抑制內皮細胞遷移。 5.通過肝素結合位點與內皮細胞表面的接頭蛋白（Shb）受體的SH2區域結合，激活酪氨酸激酶信號轉導系統，導致內皮細胞G1期阻滯，從而誘導內皮細胞凋亡。 6.整合素α5β1在調節bFGF誘導的血管生成中起重要作用，內皮抑素可以和整合素α5β1直接結合，影響內皮細胞同細胞外基質粘附，抑制內皮細胞的遷移和生長。 7.抑制VEGF受體KDR/Flk-1氨酸磷酸化，進而抑制VEGF與內皮細胞的結合，達到抑制VEGF誘導的細胞外信號調節激酶ERK活性的目的。
第四組：多類型葯物 多類型葯物主要包括那些作用機制未知或具有多種機制的葯物。 以腫瘤血管新生為唯一靶標的葯物無法令整個腫瘤消失，因此，想要完全康復，需要抗血管新生葯物與其它治療方法配合使用。 抗血管新生葯物可以與化療葯物同時服用，但是需要頻繁服葯才能起到相應的療效。 有一些血管生成抑制因子可以從天然產物中提取，如綠茶、豆製品、酵母菌、蘑菇、大白菜、樹皮、鯊魚組織、蛇的毒液、白酒等。
G. 急！恩度和貝伐單抗哪個更適合結合化療治療肺癌（腺癌）骨轉移哪個的副作用小些
相對來說副作用是一樣的，各有各的好處和壞處，在化療期間建議中葯輔助，這樣效果更好些。復發的幾率底點
H. 恩度在那能買到
回答：gebiao2004
學弟
11月16日 18:35 本人認為在沒轉前你還是穿青銅一套比較好點比較防禦高點好.D頂的輕裝實際上是火蜥蜴套裝本人不推薦使用.以為火蜥蜴比刺蝟套高不了多少防禦可是價格相差很多.而且沒火蜥蜴鞋子的話就不能有套裝的效果.D頂的弓是輕型十子弓.還是去精靈廢墟打水精比較好記得領上任務啊！普通頂級的輕裝是硬皮套裝.
I. 一個三角形的一個銳角是另一個銳角的2倍這兩個銳角各是多少恩度
除了30和60還有15和30……不確定吧